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重磅！“中国籍”单抗生物类似药亮相中欧市场：全球竞争2.0时代即将来临？

时间：2020-08-15 11:20 │ 来源：E药经理人 │ 阅读：1184

第一款“中国籍”的单抗生物类似药终于成功打入了国际主流法规市场！


2020年8月14日，中国国家药品监督管理局对外公布消息，正式批准复宏汉霖的汉曲优®（注射用曲妥珠单抗，HLX02）用于治疗HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌，以及未经治疗的HER2阳性转移性胃癌或胃/食管交界处腺癌的上市申请。
这是首款获批上市的国产曲妥珠单抗，由中国本土生物制药企业复宏汉霖按照欧盟和中国生物类似药相关指导原则自主开发和生产的一款生物类似药，同时也是国内首款成功进入欧洲市场的“中国籍”单抗生物类似药。2020年7月，复宏汉霖宣布，欧盟委员会（EC）已正式批准HLX02（欧盟商品名：Zercepac®）在欧盟的上市销售申请，意味着HLX02可以在全部欧盟成员国以及欧洲经济区国家挪威、冰岛和列支敦士登上市销售，中国本土研发生产的生物药成功打入主流法规市场，将代表中国在“世界杯”中参与竞争。
近年来，生物类似药研发与上市渐呈井喷之势。最新数据显示，到2020年，欧美地区的生物类似药市场预计可达1100亿美元规模[1]，可观的市场容量吸引了来自全球主流制药企业的积极参与。相较之下，中国的生物类似药市场仍有很大增长空间，根据Frost&Sullivan报告，2018年中国生物类似药市场规模仅人民币16亿元。
不过，随着生物类似药监管审批路径的逐渐确立、医保资金成本控制加强、中国企业制造能力提升以及大量知名生物制剂专利即将到期等因素，Frost&Sullivan预测中国生物类似药市场规模将于2020年达到人民币589亿元，2018年到2030年均复合增长率将达到35.1%[2]。
巨大的市场机遇自然也意味着激烈的市场竞争。此前，在接受E药经理人专访时复宏汉霖总裁张文杰表示“复宏汉霖已经形成了自己商业化的蓝图，对于生物类似药的市场竞争形势、医保谈判及准入情况、价格压力等形成了清晰的考虑，与之匹配的商业化及销售资源的计划也已经安排到位。”对于当下的中国本土制药企业来说，不管是本土企业彼此之间，还是与一众跨国药企巨头之间，关于生物类似药的“战争”一触即发，并且这场“战争”已经注定不再单单是价格的竞争以及商业化能力的竞争。谁能够从产品质量或者是工艺设计等最根本的要素上脱颖而出，谁才能拥有持续立足于市场的不竭动力。
而复宏汉霖的底气，从HLX02赴欧盟申报、接受审查直至通过EMA审评的历程中，已经展露无遗。如果说，全球生物类似药市场1.0时代还停留在对于靶点选择是否准确、技术水平是否扎实、价格是否可负担的判断与选择上，那么2.0时代的生物类似药格局，更多考验的是企业对于整个生产质量体系的把握。这往往需要花费企业至少7到10年才能建立的完善体系，将成为未来生物类似药市场上的决胜因素。


  • 突围欧洲市场，凭什么？


一直以来，转移性乳腺癌是导致全球女性死亡的重要原因之一。2018年9月12日，美国癌症学会发布的一组数字显示：2018年全球约有1810万新发癌症病例，其中乳腺癌210万，占11.6%；960万新发癌症死亡病例，其中乳腺癌63万，占比高达6.6%[3]。而其中，又有一种以人类表皮生长因子受体2（HER2）高表达或扩增为主要特点的乳腺癌，更具侵袭性，且患者预后差[4]。这类患者占据了乳腺癌总人群的20%，因此备受关注。
1998年，由罗氏制药推出的一款名为赫赛汀（曲妥珠单抗）的人源化单克隆抗体在美国上市，正是以HER2为靶点，通过阻断HER2的功能来实现对癌细胞生长和转移的抑制作用。而在上市至今的20余年时间里，赫赛汀凭借在HER2乳腺癌治疗中的突出疗效，在销量上一骑绝尘。在由IQVIA公布的2019年中国处方药前10榜单中，赫赛汀的销售额增速从2018年的59.3%进一步提升至67.2%，成为中国销售排名第六、增长率排名第二的处方药。
即便如此，在进入医保前的相当长一段时间内，受到价格等因素影响，这一重磅药品在患者中的整体普及率并不高。在这种情况下，2010年刚刚成立不久的复宏汉霖便开始了HLX02的立项开发，并分别于2012年12月和2014年5月向国家药监局递交了乳腺癌、胃癌两项适应症的临床研究申请，此后又先后获乌克兰、欧盟波兰、菲律宾等地的3期临床试验许可，成为国内首个开展国际多中心3期临床试验的生物类似药。
值得注意的是，决定开发HLX02时，关于生物类似药的研发指导准则都还不甚清晰。不仅国内没有相关指导文件，美国也刚刚开始探索不久。公开资料显示，欧盟是世界上最早制定生物类似药指导原则的地区，2004年EMA（European Medicines Agency，欧洲药品管理局）发布了《生物类似药指南（草案）》，在全球率先提出“生物类似药”的概念及相关技术要求，而一直到2009年WHO才在欧盟《生物类似药指南》的基础上制定了自己的生物类似药指导原则，美国则是在2010年才通过立法确定了生物类似药的审批程序。
在研发立项之初便向欧盟标准看齐显然是复宏汉霖给自己设下的挑战。“HLX02在欧盟申报上市的意义，不仅仅是抢占市场，更重要的是向全世界证明，复宏汉霖能够做什么，以及将来要做什么。”复宏汉霖联合创始人、首席执行官刘世高此前在接受E药经理人专访时曾如此表示，从一开始复宏汉霖便做好了在全球生物类似药最主要的竞技场，与来自韩国、美国及欧洲最顶尖的生物类似药公司同台争锋的准备。
面对原研药长期以来形成的品牌优势以及国内外诸多竞争对手的速度竞赛，复宏汉霖决定稳扎稳打，从更根本的部分做起：建立全方位的质量管理体系。
于是，复宏汉霖严格依照欧盟和中国的质量标准开展研发和生产工作，在质量对比研究、临床前研究、临床试验阶段都对HLX02与原研药进行了头对头比较，为国际化战略的实施打下了良好基础。发表在生物药领域老牌权威杂志BioDrugs上的一篇文献显示，在对共计10批次的HLX02与26批次的欧洲市售原研曲妥珠单抗、13批次的中国市售原研曲妥珠单抗进行了全面的质量属性对比研究之后，根据质量源于设计策略进行的质量研究和基于分级分析的质量属性评估表明，HLX02与两种来源的原研曲妥珠单抗在一级结构、高级结构、纯度、糖型、生物学活性和免疫学特性方面皆高度相似。
比较HLX02与欧洲市售原研曲妥珠单抗的3期临床研究为一项随机、双盲、国际多中心的临床试验，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头，HLX02也由此成为国内首个进行国际多中心3期临床研究同时也是首个中欧同步申报的生物类似药。该研究共入组了来自中国、菲律宾、波兰、乌克兰89个研究中心的649例既往未接受治疗的HER2阳性复发性或转移性乳腺癌患者。研究结果进一步证实了HLX02与欧洲市售原研曲妥珠单抗在疗效与安全性上无临床意义上的显著差异。凭借着一系列优异的研究数据，HLX02成功获得NMPA批准上市与EC（欧盟委员会）批准上市。
在生产和质量管理上，复宏汉霖目前已具备符合欧盟、中国和美国标准的商业化生产基地和质量管理体系，其徐汇基地及配套的质量管理体系已通过由中国国家药监局、欧洲药品管理局、欧盟质量受权人（QP）以及国际商业合作伙伴进行的多项实地核查及审计，并已获得欧盟和中国的GMP认证。


  • 生物类似药竞争2.0时代，怎么做？


“中国生物制药行业当下与国际接轨正面临三个层次的考验。第一个层次，在细胞培养、一次性生产发酵、蛋白纯化和分析等技术上，处于领先地位的中国生物药企通过努力，已经与欧美主流药企不相高下。目前把大多数中国生物药企挡在全球市场门外的，是第二个层次，即生产质量体系建设，这个体系建设需要至少7到10年的时间才能建立完成，也是跨国药企垄断全球生物药市场的关键所在。”
此前在接受E药经理人专访时，复宏汉霖联合创始人、首席科学官姜伟东曾如此表示。
“三个层次考验”的划分是复宏汉霖一路走来始终坚持的行动方向。在2020年4月复宏汉霖顺利通过HLX02曲妥珠单抗原液和制剂线的欧盟GMP现场核查并正式获得波兰卫生监督机构签发的两项欧盟GMP证书之际，复宏汉霖联合创始人、首席执行官刘世高在一封公开信里提到这样一个故事：
在HLX01（汉利康®，利妥昔单抗）及HLX02（汉曲优®，曲妥珠单抗，欧盟商品名：Zecerpac®）研发工作项目开展6个月后，公司发现蛋白序列和原研药并非100%一致，有一两个氨基酸的差异，“为了产品质量能达到国际标准，我们毅然决然地决定‘bite the bullet’（硬着头皮），回头修改基因序列，重做细胞株，一定要做到和原研药蛋白序列100%一样。这使我们的项目进度至少推迟了6个月，然而我们依然决心‘返工’。”
也正是这种对于质量的坚持，成为复宏汉霖在这场正在进行的生物类似药市场争夺战中构建核心竞争力的重要因素。
在全球生物类似药竞争步入2.0时代时，之所以说产品质量、生产工艺可能比产品定价、商业化能力更为重要，很大程度上也与生物药本身的特点有关。国家药典委员会生物制品标准处处长郭中平在《生物药和生物类似药研究的现状与发展》中曾介绍，所谓生物药，是指采用生物技术制备的治疗性生物制品，由体外细胞合成的、结构复杂且对理化因素敏感的、非均一结构的生物大分子混合物，其生产工艺复杂，易于污染外源生物因子且难以检测和清除，通常不能采用终端灭菌处理，产品质量对生产过程的细微变化敏感，不能通过理化分析表征其全部质量属性，产品质量依赖于生产工艺的耐受性和稳定性及全过程控制，难以通过放行检验进行控制。
也正因此，生物类似药相比化学仿制药，研发难、投资大、风险高，对于质量、安全性、有效性的要求，也比化学仿制药要高出许多。而随着全球重磅生物药面临着专利悬崖挑战，以及我国相继发布的一系列政策及文件，加快推动生物类似药上市，以满足临床用药的可及性，国产生物类似药产业蓬勃发展。
原国家食品药品监督管理总局于2015年推出了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，代表着我国生物类似药的研发在时隔欧盟首发生物类似药技术要求近 10年后，于欧盟和美国生物类似药开始集中上市的时间起步，并适时地融入到了全球生物类似药研发的大潮中，因此，技术要求和研发能力的高起点成为我国生物类似药发展的一大特点。在此情况下，谁能够从产品质量或者是工艺设计等最根本的要素上脱颖而出，谁才能拥有持续立足于市场的不竭动力。


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