FDA如何在确保新冠疫苗研发效率提升的同时，也保证疫苗的安全性和有效性？
FDA是如何检测到“截至5月7日，接种强生疫苗的人群中，有24例血栓性血小板减少综合症的安全事件，且主要在18-50岁女性中出现。而此类疫苗的接种数已达到了800万。”美国FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任Peter MARKS，在5月21日举行的“中国国际药物信息大会2021DIA年会暨展览会”开幕式上进行了深度解析。Peter MARKS表示，FDA鼓励企业提前进行沟通，还优化了流程，以提高疫苗的供给，给符合标准要求的企业，发放紧急使用授权，而不是生物制剂使用许可。只有当一种疫苗与安慰剂相比至少要达到50%的有效性，才能够得到紧急使用授权，或是在美国内获得此类产品的用途许可。另外，FDA还提出了一些额外的标准，即确定显著性水平α值后算的置信区间，下限不应低于30%。这意味着试验的样本量要相当大，这样50%有效性才会落在合理的置信区间。FDA还要求，在末次疫苗接种后对受试者随访的期限的中位数，至少要达到两个月。为了弥补新冠疫苗安全随访时间缩短这一缺陷，FDA还对疫苗的质量进行全面的评估，加强同等级别的上市后监控手段。例如使用公开的流程，将相关评价文件公之于众；与美国疾病控制与预防中心进行合作，通过疫苗安全性监控体系来跟踪各种预后情况，包括人们通过疫苗不良事件报告系统，自觉上报的被动监测体系，还有查看不良事件数据库之类的主动监控体系等等。在整个过程中，Peter MARKS强调要保证流程的公开透明，“因为要保持人民对疫苗的信心，这样大家才会去接种疫苗。”此外，Peter MARKS还在会上着重分享了基因治疗的产能问题。Peter MARKS表示，疫情带来的教训之一是，各类医疗产品的生产受到太多限制，这种限制在细胞治疗和基因治疗当中非常突出。在基因治疗领域，美国大部分的生产此类产品的都是中型企业。这就导致这样一种结果，即如果小批量生产，成本就会很高，缺乏可能盈利的可行性途径。而大批量生产的技术各方面还无法触及，只能留到以后再考虑。Peter MARKS强调，生产这种体量小的基因治疗产品，需要更加自动化的生产技术，这种技术装置有可能可以促进下游基因治疗产物的纯化。Peter MARKS提出了一个设想，即未来的基因治疗产品装置可能就像可口可乐的自动贩卖机一样，能让患者自己选择想要生成的基因治疗产品。FDA正在大力推动定制化医疗产品的研发，就是想要看到它们，能够尽快的进入市场。FDA也同样致力于与申办方进行合作，帮助他们加速审批。FDA有一系列的加速开发计划，包括快速通道、优先审评和加速审批通道。突破性疗法通道整合了以上三个通道的流程，但是也增强了FDA与企业之间的沟通交流，包括在产品研发期间的会议和管理投入。还有FDA的再生医学先进疗法计划，与突破性疗法通道类似，主要适用细胞与基因治疗。同时，Peter MARKS还提及，FDA还有一个INTERACT计划，申办方只要向FDA提交非常简单的申报资料，大概只有几页纸，还有相关的信息和问题，FDA就会对这些问题进行讨论。无论是临床前的问题、临床还是生产等问题都可以进行讨论。新冠疫苗研发是一个非常曲折的去风险化过程，在疫苗研发期间从临床试验的一个阶段到进入下一个阶段，整个过程循序渐进。一般都要耗时好几年，同时为了化解风险，减少浪费通常在研发末期也就是疫苗即将获得审批之前才会扩大生产。而在现在，新冠肺炎流行期间，这一流程有所改变。除了美国企业，还有其他国家的研发企业通过缩短临床试验的各个阶段以及在临床试验进行期间冒着风险扩大生产，正因为如此，目前我们在全球范围内已经有好几种疫苗，安全性与有效性都达到了要求。在美国加快进度采取的措施是，对疫苗的目标效果制定了清晰的指南。包括监管指南，鼓励制药企业尽早与FDA进行沟通，以加强相互理解。Peter MARKS介绍，在新冠疫苗的审批过程中尝试将不同阶段的临床试验整合为一个大试验，其中最大的一个临床试验完整的整合了一二三期的试验，相关疫苗最终获得了FDA的紧急使用授权。FDA鼓励此类产品暂时抛开风险，扩大生产，因为一旦在临床实验中验证有效，就需要它能尽快投入使用。同时，还优化了流程，以提高疫苗的供给。在这种情况下发放紧急使用授权，而不是生物制剂使用许可。FDA发布的指南文件包括一项新冠肺炎疫苗研发与许可证发放指南（《Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19》），这是从药物生产和临床试验的角度，所发布的基本指南。一项是，新冠肺炎疫苗的紧急使用授权指南（《Emergency Use Autorization for Vaccines to Prevent COVID-19》），里面列出了FDA对此类紧急使用授权申请的详细要求。包括最小随访时间和具体的申请内容，例如，一种疫苗与安慰剂相比至少要达到50%的有效性，才能够得到紧急使用授权，或是在美国内获得此类产品的用途许可。另外，还提出了一些需要满足的额外标准，即确定显著性水平α值后算的置信区间，下限不应低于30%。这意味着是试验的样本量会相当大，以保证50%有效性会落在合理的置信区间。还要求，在末次疫苗接种后对受试者随访的期限的中位数，至少要达到两个月，因为大部分疫苗的不良事件，都是在疫苗接种后的六周内逐渐显现的。这样我们才有信心，能认同疫苗安全性结论的合理性。由此发放紧急使用授权让其投入使用。Peter MARKS表示，紧急使用授权在美国是一种特殊的监管路径，旨在确保能够拯救生命的医疗产品在还没有其他获批的有效替代方法时能够及时地供应大众。其核心思想是，如果产品还在研发阶段，处于试验期间，但在这种紧急情况下能够发挥作用，那就应该将其投入使用。在紧急使用授权时，FDA评估的标准是，这一产品“可能有效”，已知或潜在的获益大于已知或潜在的风险。对于治疗性产品来说，这不难理解，因为这是给已经罹患了某种疾病的人用的，但是接种疫苗的通常都是健康人，他们会期望所用到的是安全性与有效性更为确切的产品，所以在FDA新冠肺炎紧急使用授权指南中，还说明了所期待的最低有效界值比一般的紧急使用授权情况中所要求的的要高出很多，其表现出来的有效性应该十分明确，并有充分的说服力。另外就是加强疫苗的后续监控工作。Peter MARKS介绍，FDA还会对疫苗的后续质量进行全面的评估，使用公开的流程，将用于评价的文件公之于众，开展公共咨询委员会会议。因为无法弥补评估安全性的随访时间缩短这一路径缺陷，会更加强调部署后续的监控工作，也就是加强同等级别的上市后监控手段。在美国截至2021年4月，已经有6个研发进度较快的备选疫苗，还有很多尚处于研发早期的疫苗在美国获得紧急使用授权的三个疫苗，分别是辉瑞和Moderna的mRNA疫苗以及强生公司的疫苗，还有阿斯利康、诺华、赛诺菲的疫苗有的已经完成，有的正在进行三期临床试验，赛诺菲正在准备启动临床三期试验。Peter MARKS在会上透露，三个在美国获得紧急使用授权的疫苗试验中接种人口统计学信息，都是纳入了三万到四万多人的大型试验，其中招募人群的人口学信息，与美国全国人口学信息非常接近。这三个获得紧急使用授权的疫苗，都能够预防新冠肺炎导致的死亡和住院。相对而言，辉瑞和Moderna的疫苗在预防重型新冠肺炎方面效果更好，它们总体有效性达到了94%到95%，比强生的67%到68%要高很多。检测显示，mRNA疫苗最常见的问题会出现流感症状，尤其是疲倦，肌肉痛和关节痛，通常在接种第二剂之后出现。但是强生的疫苗只用打一针，辉瑞和Moderna的疫苗都要打两针，强生的副作用少一些，辉瑞和Moderna的疫苗的副作用都是在接种了第二针之后出现的。在少儿群体中，这些疫苗的有效性也很高，针对12至15岁少儿的紧急使用授权也是近期才增加的，在美国此类的未成年人群中，疫苗的安全性也非常高，和在成人中的接近。另外，FDA还持续通过大型数据库，监管疫苗的安全性。例如与美国疾病控制与预防中心进行合作，通过疫苗安全性监控体系来跟踪各种预后情况，包括人们通过疫苗不良事件报告系统，自觉上报的被动监测体系，查看不良事件数据库之类的主动监控体系。从CDC以及FDA通过大型数据库进行监控，发现了一些安全性事件。如接种阿斯利康或强生疫苗后出现的血栓性血小板减少综合征，这是在疫苗接种后5-21天内出现的，罕见的血栓形成与血小板降低的病例。另外，还观察到，在不同年龄层中发生率大约百万分之一，到百万分之七。截至5月7日，在美国接种强生疫苗的出现了24例此类病例，与此同时，这类疫苗接种数已达到八百万，而这种病主要在18-50岁女性中出现。“我们认为这其实是由腺病毒成分引起的免疫脱靶效应，但还需要更多的研究来验证”，Peter MARKS在会上说道。Peter MARKS在会上提出，疫情带来的教训之一是，各类医疗产品的生产受到太多限制，这种限制在细胞治疗和基因治疗当中非常突出。细胞治疗和基因治疗作为精准治疗/个性化治疗的代表，概念已经提出了几十年，它指的是使用准确的药物来治疗某个病人，但现在更倾向于为某个病人制造出最合适的药物。实现路径主要有两种，一是，定制产品，它们有同样的适应症和作用机制，只需要制定药物的某个部分，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法就属于这一类，个体化疫苗也是。另一种是创新产品。也是用到某种治疗方法中的共用的成分，比如基因治疗载体，插入不同序列，对于不同的疾病这些产品的适应症和作用机制也不同。在定制化产品中，大家正在探寻在原研产品中使用同一基因治疗载体插入不同序列，以解决从一种产品变为另一种产品时，欠缺非临床数据与药物生产信息的问题，以及生产定制化治疗产品时，在产品生产、非临床研究临床研究以及产品供应方面的难题。目前在美国大部分的生产此类产品的都是中型企业。而这导致的问题就是，如果想要小批量生产成本会很高，缺乏可能盈利的可行性途径来实现。而大规模的生产，还无法触及，只能留到以后再考虑。Peter MARKS强调，生产这种体量小的基因治疗产品，所需要的是更加自动化的生产技术，这种技术装置有望促进下游基因治疗产物的纯化，最终的目标装置可能就像自动贩卖机一样，能让你自己选择想要生成的基因治疗产品。Peter MARKS透露，FDA也致力于从临床试验方法创新，来推动临床研究发展，例如开展一些非临床研究，在更适用于人体模型的前提下进行，比如使用人源化小鼠，或者人来源类的器官。其中一个想法是应用贝叶斯临床实验设计法其原理是实验中每入组一例患者，会改变下一例入组试验患者的治疗成功概率。同时，这类基因治疗产品十分昂贵，妨碍了它们的应用。美国FDA正在增强公私部门的合作，以便让所有人都能够用得起、用得到这些产品。包括为此类定制化医疗产品，修订研发与生产的指引，如果这些产品的研发人员，包括在学术机构或者是大学里的研究者等，能够有清晰的指引，可以少走很多弯路，实现更高效的开发。另外FDA还在制订针对原研药衍生产品使用现有基因治疗同种载体插入不同序列这类产品研发计划的监管流程，Peter MARKS表示正在加快它们审批流程的工作。这一流程将不仅针对基因治疗产品，还包含细胞治疗、疫苗等所有的医疗产品。
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