双抗大战将至！谁在“死亡之组”？百济、信达、康方谁将是全球第五款？安进走“弯路”后将如何破局？--2020年最新的医疗器械资讯信息查询_医疗器械资讯

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双抗大战将至！谁在“死亡之组”？百济、信达、康方谁将是全球第五款？安进走“弯路”后将如何破局？

时间：2021-05-27 08:44 │ 来源： E药经理人 │ 阅读：1649

自从1986年全球第一个用于治疗肾移植排斥的鼠源性单抗药物Muromonab OKT3获得美国FDA的上市批准，35年以来，单抗药物已经从第一代鼠源单抗（momab）、第二代人鼠嵌合型单抗（ximab）、第三代人源化单抗（zumab），发展到第四代全人源化单抗（mumab）。

近年来，FDA每年批准的新药中，抗体药物占据了1/5。经年积累下，FDA已成功批准了超过100款抗体药物顺利上市。

01 “百抗”时代已经来临

全球抗体药物年销售总额据悉已超过1600亿美元，并且诞生了数个年销售额超过50亿美元的“超级重磅药物”。

双抗通常指的是双特异性抗体（bsAb，Bispecific Antibody）拥有两种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞与功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。双特异性抗体在自然界并不存在，需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。

大部分双抗药物选择肿瘤作为适应症，肿瘤在适应症的占比高达90%，其中实体瘤适应症占比59%，血液肿瘤占比29%；其次是自身免疫疾病，占比约8%；剩下的适应症包括眼科疾病（AMD）、罕见病（血友病）等。

相对应单抗的全面开花，双抗目前获批产品远远滞后于单抗。

与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，但双抗药物开发复杂性和技术壁垒更高，对于技术平台和靶点选择的适配性要求也有所提高。

由于双特异性抗体早期研发表达困难，稳定性差，生产工艺复杂；需要筛选大量的不同双特异性抗体分子后才确定了成药分子，研发成本明显高于抗；双抗项目到靶点生物学、结构生物学、抗体工程、筛选策略，因此研发综合实力较强的公司才有可能在双抗药物研发竞争中胜出。全球目前拥有最多双抗研发管线的企业是 Roche，Amgen 和 Janssen。国内企业方目前已经布局双抗药物企业主要有康宁杰瑞、康方生物、信达生物和友芝友等。

全球已有超过百款双抗药物处于国际多中心临床阶段，大约120种双特异性抗体在不同临床开发阶段，但只有4个产品获批上市。

目前已获批上市的四款产品分别为 Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。其中，作为全球首个商业化的双抗药物Removab（catumaxomab），靶点为CD3/EpCAM，适应症为恶性腹水，2009年首次在德国上市，后来因销售不佳及副作用等原因于2017年退市。

5月21日，FDA加快批准了强生旗下的杨森制药研发的EGFR/c-Met双抗Rybrevant（amivantamab-vmjw），用于治疗经FDA批准的测试确认的患有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者接受铂类化疗期间或之后发生了疾病进展，是全球第四个上市的双抗，距离上一个双抗获批上市已有4年。

02 单抗看靶点双抗看平台

药物的靶点是具有重要生理或者病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物分子及其特定的结合位点。在生物大分子药物筛选发现过程中，靶点的选择是药物研发途径中关键的第一步。

据悉，全球目前有过千种单抗，对应约400个靶点的抗体药物正在进行开发或已经上市。其中在研的新靶点约300个。约有120个靶向免疫检查点(Immune checkpoints)的抗体药物，对应近870种单抗已经处于临床开发阶段。

全球目前已商业化抗体产品靶点相对集中，其中位居第一的就是PD-1/L1，之后是CD20、TNF、HER2、CGRP/CGRPR、VEGF/VEGFR、IL-6/IL-6R、IL-23 p19、EGFR、CD19等热门靶点。其中约36%仍集中以PD-1/PD-L1、CD3、HER2、CTLA4、SAES-Cov-2、4-1BB、LAG3、EGFR、CD20、CD47等靶点。

相对于单抗更看重靶点，双抗则更关注平台。

双特异性抗体通常可分为无Fc区的非IgG样双抗和有Fc区的IgG样双抗。Fc片段的存留与双抗药物的渗透性、半衰期、稳定性、免疫原性等密切相关。

无Fc区域的非IgG样双抗是将多个抗体片段结合在一个没有Fc区域的分子上的双抗。其优点主要包括组织穿透能力强，结构简单，缺乏Fc片段，仅通过抗原结合力发挥治疗作用，免疫原性较低等，但存在半衰期较短的不足。

第一代双特异性抗体属于无Fc区域的非IgG样双抗，其典型代表就是Amgen/Micromet的BiTE(Bispecific T-cell Engager)，它结构简单，由两个scFv连接而成，但缺点也很明显，就是半衰期短（仅2个小时），表达量低。因为半衰期短，所以在临床上不得不使用一个泵持续给药。好在BiTE的临床给药量低，不到普通抗体用量的十分之一，无形中解决了大量生产的难题。在克服各种困难后，第一个重组双特异性抗体Blinatumomab（CD3/CD19 BiTE）终于在2014年12月获FDA批准在美国上市，适应症为淋巴细胞白血病，2020年销售额为4.21亿美元，凌滕医药在国内引进此产品。

具有Fc区域的IgG样双抗为通过将两种特异性结合单元结合在单个多肽中或使用单个HL对，得到基于片段的Fc融合蛋白格式抗体片段和常规抗体分子融合的形式。其优点主要包括FcRn的再循环机制提升药物半衰期和ADCC、CDC、ADCP作用，缺点在于存在轻重链错配问题等。

上世纪90年代Genentech的Paul Carter团队发明了具有Fc区域的IgG样双抗knob-into-hole（KiH）结构的双特异性抗体，成为第二代双特异性抗体的典型代表。第二代双特异性抗体有近似天然IgG的结构及稳定性，在表达及下游工艺方面也有了很大提高。Roche/Chugai使用ART-Ig技术的Emicizumab （靶点factor IX and factor X bsAb）于2017年11月获FDA批准成为第二个在美国上市的双特异性抗体。适应症为A型血友病，2020年销售额为22.87亿美元。

错配是指DNA一条链上的碱基与另一条链上相应的碱基呈现非互补性。在DNA双螺旋结构中，总是存在腺嘌呤（A）与胸腺嘧啶（T）配对，鸟嘌呤（G）与胞嘧啶（C）配对的原则。若出现A与C或G配对，或者T与G或C配对，则出现碱基错配。

具有Fc区域的IgG样双抗的重链、轻链错配现象，对制备工艺提出了较大的挑战。在单抗结构中，由于两条重链和两条轻链的氨基酸组成完全相同，四条链组合后仅有一种结构。但双抗的四条多肽链包括两条重链和两条轻链结构不同，组合时可随机产生16种可能的结构组合。由于仅有一种为目标产物，这意味着错配的其余产物均为无效产物甚至副产物，导致目标产物的分离难度大，最终产业化时生产工艺复杂，生产成本较高，双抗的成品效率低、杂质蛋白多。

此外，Fc片段具有免疫原性，可能引起非肿瘤依赖的T细胞激活，极端情况下产生“细胞因子风暴风险”，通常须对Fc区进行工程化改造。

针对无Fc区的非IgG样双抗和有Fc区的IgG样双抗的半衰期短和重链、轻链错配的问题，全球制药巨头纷纷设计出双抗技术平台。

无Fc片段的非IgG样双抗技术平台主要包括安进的BiTE平台、赛诺菲的Nanobody平台、MacroGenics的DART平台、Affimed的TandAbs平台、CytomX的平台等。整体而言，无Fc片段的非IgG样双抗技术平台能进入临床阶段的产品并不多。

BiTE（BispecificT-cell Engager，双特异性T细胞衔接器）由德国Micromet公司开发。2012年，Micromet被安进收购，后者获得了BiTE技术。Blincyto（Blinatumomab）为基于BiTE平台研发的双抗药物，2020年12月在国内上市，百济神州拥有中国权益。

针对半衰期短的问题，安进进一步设计了half-lifeextended(HLE) BiTE分子。与BiTE不同，HLE BiTE将Fc结构融入了BiTE中，本质是将无Fc端的非IgG样双抗分子转变为有Fc端的双抗分子，提升双抗分子量并借助FcRn在循环作用，延长了药物的半衰期。目前使用HLE BiTE分子的药物如AMG160（CD3/PSMA）、AMG199（CD3/MUC17）、AMG427（CD3/FLT3）、AMG757（CD3/PSMA）、AMG910（CD3/CLDN18.2）等正处于临床阶段。

2021年3月，安进终止了三款双抗产品临床试验，分别是AMG701（BCMA/CD3）、AMG 673（CD33/CD3）和AMG 596（EGFRIII/CD3）。其中AMG701和AMG 673就是half-lifeextended(HLE) BiTE分子，AMG701进展已经到达临床II期也被腰斩。

AMG701和AMG 673的终止，在一定程度上为在研的企业提醒：激活T细胞的风险是一定要慎重考虑的，对双抗半衰期的延长把握更是要慎之又慎！

AMG 673（CD33/CD3）虽然终止了，但是原BITE产品线上的AMG 330还在坚持，也是安进目前原BITE产品线上的目前在临床研发阶段的唯一产品了。通常而言，同一个研发平台研发的批量产品通常都会有共性的缺点，暂时来看原BITE平台的短板还在影响着HLE-BiTE的研发。

虽然安进收购BITE技术平台后上市了Blinatumomab，但是Blinatumomab业绩一般，原BITE产品线上的产品只剩下1个在挣扎。由此可见安进2012年以11.6亿美元现金收购Micromet是亏大了。本以为安进在双抗领域占了先手，目前来看是赛道选对了，但买错了技术平台。

值得关注的是，在安进停止了双抗AMG701的研发后，今年5月辉瑞宣布AMG701同靶点的BCMA/CD3双抗elranatamab 的MagnetisMM-3的II期临床试验因为发生3例外周神经损伤而暂停招募患者。此前一期临床中elranatamab的应答率高达83%，II期试验是原计划是作为加速审批上市的主要根据。

BCMA是MM最重要的靶点之一，也是CAR-T这个高度危险疗法第二个有上市产品的靶点。可以忍受CAR-T轰炸的靶点只有CD19和BCMA。CD3是T细胞表面TCR复合物的组份受体之一，CD3是目前已经上市的3个双抗中的2个的靶点之一，也是目前国内外双抗大部分在研企业抱住不放的靶点。

BCMA/CD3的靶点组合会不会是死亡之组还有待观察。

表产品进入临床阶段的双抗平台

针对有Fc片段的IgG样双抗，技术平台主要包括罗氏的KiH平台和CrossMab平台、艾伯维的DVD-ig平台、礼来的Orthogonal Fab IgG平台、Zymeworks Inc 的EFECT平台等。随着双抗药物发展的持续升温，一批国内制药企业也相继建立了双抗技术平台，如友芝友的YBODY平台，岸迈生物的FIT-Ig平台，康宁杰瑞的FIT-Ig平台、药明生物的Wuxibody平台、君实生物的TEAC、和铂医药的HBICETM平台等。

2020年，信达生物与罗氏达成 20 亿美元合作，开发通用 CAR-T 疗法和 TCB 双特异性抗体。同年11月，罗氏首次在华启动了双抗 Glofitamab 临床试验，该双抗来源于罗氏的 TCB 技术平台。

百济神州则于2018年底从Zymeworks公司引进的靶向HER2的双特异性抗体zanidatamab(ZW25)，并于2020年在中国申报临床。同年11月，Zymeworks公司宣布FDA授予其zanidatamab突破性药物资格，用于先前接受过治疗的HER2基因扩增的胆道癌患者。

全球第四个上市的双特异性抗体Rybrevant所依托的平台是DuoBody®技术平台。2012年7月，总部位于丹麦哥本哈根的Genmab与杨森制药公司（Janssen Biotech，Inc.）建立了合作关系，以使用Genmab的DuoBody®技术平台创建和开发双特异性抗体。Rybrevant的生产和开发将遵循杨森与Genmab针对DuoBody®技术平台使用的许可协议。

2016年8月，Gilead与Genmab达成了合作协议，将向Genmab公司支付最高超过3亿美元的费用（包括500万美元预付款以及2.77亿美元里程碑付款），利用后者的DuoBody平台开发治疗HIV的双特异性抗体药物，但是截止至2021年，暂无产品上临床。

2020年6月10日，艾伯维和Genmab宣布达成合作，共同开发Genmab公司的三款下一代双特异性抗体产品，包括CD3/CD20双抗epcoritamab（目前正在进行B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验）、CD37双表位双抗GEN3009、CD3/5T4双抗。

2021年5月，诺和诺德的Mim8在华获批临床。与全球首款由罗氏开发的A型血友病双特性抗体emicizumab类似，Mim8同样是一款靶向FIXa和FX的双特异性抗体，以模拟出FVIII人体内的作用。Mim8是利用Genmab公司的Duobody平台进行开发的，先分别初步筛选出抗FIXa和抗FX抗体，然后进行多次系统突变优化迭代，共分析了30000多种双特异性抗体，与Emicizumab早期筛选40000多种组合的工作量有过之无不及。

03 联合疗法成为双抗新出路？

2021年面临挫折的还有双抗明星PD-L1/TGF-β双抗M7824，2021年可谓M7824的滑铁卢。3月16日，德国默克宣布其PD-L1/TGF-β双抗M7824（bintrafusp alfa）二线治疗胆管癌Ⅱ期临床未达到主要终点，宣告失败。

此前，在1月15日，M7824治疗接受过免疫检查点抑制剂（ICB）后疾病进展微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的Ⅱ期研究未显示出抗肿瘤活性而以失败告终。五天后，M7824再次折戟于挑战Keytruda的非小细胞肺癌的Ⅲ期研究，未能达到PFS的预设终点。

目前国内不少药企跟进了PD-L1/TGF-β双抗组合的布局，包括君实生物、恒瑞医药、创胜集团、普米斯生物、友芝友生物、南京维立志博生物、和铂医药、乐普生物等，其中君实生物独创的PD-1/TGFβ双抗JS201的临床实验申请（IND）刚在上个月获得NMPA受理。

目前在研双抗的热门靶点组合还有PD-L1/CTLA-4，这是因为单抗的联合疗法已经被指南所认可：BMS推出的伊匹单抗（CTLA-4）和纳武单抗（PD-1）的联合疗法可促使受试者ORR大幅改善。在美国，FDA已批准同时使用纳武单抗和伊匹单抗治疗用于肾细胞癌（RCC）的一线治疗（2018年4月），及高微卫星不稳定（MSI-H）或dMMR（有错配修复缺陷）结直肠癌（CRC）的二线治疗（2018年7月）。

联合疗法有可能增加不良反应比率，双抗有望降低不良反应率。

在一项名为CheckMate 067的三期临床研究中，PD-1单药治疗组的3-4级不良反应比例为22%，CTLA-4单药治疗组的3-4级不良反应比例为28%，而联合用药组（O药+Y药）3-4级不良反应比率升高至59%。康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4）临床研究显示，AK104安全性与PD-1或PD-L1单药疗法相当，显著低于联合疗法的毒性。康宁杰瑞非常有可能成为该靶点组合首家在国内上市的企业。

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