2020年，国内生物医药产业融资加速，无论是融资数量还是规模都创下新高。从2020年医药板块整体表现来看，可以用十分亮眼来形容，各细分领域行情也非常活跃。

新冠疫情全球大流行背景下，全球的生物医药市场正面临转型。从中国生物医药产业来看，医药企业从政府、投资机构和科技公司不断获得利好因素，如政策和制度的改革、投资资金的持续注入、数字科技的运用等。在中国创新药行业的不断发展和变革之下，越来越多的新玩家开始加入到这一赛道中。

回顾2020年，生物医药行业关于COVID-19的研发和商业活动显著增加，与此同时如细胞疗法、基因疗法的新兴治疗领域中的投融资也日益升温。分析认为，后疫情时代，我国医药行业将大概率延续2020年的发展趋势。

进入2021年，医药高景气行情还能不能延续？哪些细分领域存在机会？投资者又该如何选择赛道？2021年最重要的投资主题将会是什么？未来生物医药领域的投资热点又有哪些？易凯资本日前发布的2021中国健康产业白皮书，对生物医药产业未来的趋势进行了预判。

01 谁会成为2021最重要的投资主题？

1  肿瘤领域扎堆布局，眼科等专科等成为重要赛道

相比肿瘤日渐白日化的竞争，眼科目前仍是一片蓝海市场。

近年来，随着我国人口老龄化、生活方式转变、工作强度增大、过敏源增加、用眼不当等各类因素的影响，眼感染、角结膜炎、干眼症、角膜损伤、视网膜病变、白内障、青光眼等各种眼疾罹患率逐年增高，眼科市场增长较快。据统计，我国干眼症患者达7500万，AMD患者5100万，青光眼患者600万，患者基数巨大。

眼科领域的布局在过去1、2年已陆续启动，抗VEGF是目前国内最基础的眼科用药研发方向，欧康维视、齐鲁药业、珠海亿胜等均有布局。对于近视老花等患病人数最多的领域，李氏大药厂旗下兆科眼科宣布与Nevakar达成产品引进协议，取得低浓度阿托品的独家商业化权利；极目生物也从Eyenovia公司引进了采用Optejet微量药物递送平台的MicroPine。干眼症方面，恒瑞医药自Novaliq引进两款药物，计划攻略治疗方案有限的干眼症赛道。

我国眼科患者基数大，但对于疾病的认知却远低于欧美，葡萄膜炎、视网膜病变等领域研发仍多为空白。反观美国，眼科的治疗已跳出抗VEGF疗法，新兴的治疗手段如基因疗法、细胞疗法、补体疗法等均已在临床上取得喜人的进展。眼科作为下一个重要赛道，无论从深度或广度，仍有众多机会等待挖掘。

2  小分子领域重获热度，新靶点新机制得到验证

与化疗相比，小分子靶向药物作用机理明确、副作用小，与大分子相比，小分子药物可口服因而患者依从性更好、且生产成本更低。过去几年随着免疫疗法的逐渐普及，大分子药物曾一度占据了主要视线，但随着曾经不可成药的靶点KRAS完成临床验证，预计小分子将重获研发热度。

2020年小分子领域共有三大进展。

首先，KRAS靶点上Amgen已提交Sotorasib的NDA，该药物获得FDA突破性疗法认证；Mirati的KRAS G12C抑制剂Adagrasib在临床1/2期中，对特定突变的NSCLC患者DCR高达96%；相关通路上SOS1、SHP2等靶点药物陆续进入临床。

其次，小分子进入一直被生物制剂占领的自免领域，Abbvie的Upadacitinib在特应性皮炎3期临床达到临床终点；瑞石生物自主研发的高选择性JAK1抑制剂SHR0302在针对特应性皮炎的2期临床中达到临床终点。

最后，PROTAC技术获得重大突破，Arvinas发布ARV-110和ARV-471分别针对前列腺癌和乳腺癌患者的积极疗效数据，当日股价上涨95%，市值达到23.67亿美元；Nurix Therapeutics相继完成多起交易，包括与吉利德达成总金额达23.45亿美元的全球战略合作，与赛诺菲达成总金额达25亿美元的战略合作。

3  新冠疫情下，新冠疫苗研发的全球竞赛

2020年，新冠疫情催生的医疗投资领域最热点的投资主题，非新冠疫苗莫属。

基于多种不同的疫苗接种方法，全球正在开发200多种COVID-19候选疫苗。而在这场新冠疫苗研发竞速比拼中，mRNA技术再次站到了历史舞台前。

去年12月2日，来自国际上“mRNA三巨头”之一的BioNTech与辉瑞合作生产的mRNA新冠疫苗获得英国MHRA授予的“紧急使用临时授权”，成为全球第一个被批准大范围使用的新冠疫苗，特别这是一款根据III期临床试验的结果批准的新冠疫苗，意义重大。紧随其后的12月18日，来自Moderna的ｍRNA新冠疫苗也在美国获得了紧急使用授权（EUA），并且在英国和加拿大也得到了授权。

借助着疫情期间的热度，mRNA技术从30年前的“无人问津”到如今的“门庭若市”，成为生物制药领域的新晋宠儿，也成为了各大制药公司积极布局的重要赛道。

4  AI+药物研发有望成为新药研发的“基础设施”

2020年，“人工智能发现分子”入选《麻省理工科技评论》发布的“全球十大突破性技术”榜单。可以想象，当人工智能与药物工业这两个万亿级产业相互碰撞时，将有望爆发出巨大的潜力。

资本市场也对此青睐有加，2020年共有17家AI+药物研发相关公司完成了20余轮次融资金额在1000万美元以上的融资，总融资金额达30亿美元左右。

海外已成功上市AI公司的发展为国内企业的发展提供了可参考的范本，虽然国内AI+药物研发细分赛道过去几年略显沉静，但自去年晶泰科技等多家企业完成融资后，这一赛道已开始明显加速。随着不同类别AI+药物研发企业业务的快速推进，以及在资本的助力下涌现的更多AI+药物研发企业的成长，AI将势不可挡地成为新药研发的新驱动力，有望成为新药研发的新一代基础设施。

当然在这个过程中，仍存在着不小的挑战，比如原有研发系统的数据对接、标准化和整合等问题，而这也为包括国内AI+药物研发企业在内的所有行业玩家留下了机会。

5  基因治疗赛道热度持续

2020年的诺贝尔化学奖颁发给了在基因编辑方面作出卓越贡献的法籍微生物学家Emmanuelle Charpentier博士和美国国家科学院院士Jennifer A. Doudna博士，这让基因编辑乃至整个基因治疗领域都大为振奋。

西方国家第一个基因治疗产品是于2012年由欧洲药品管理局（EMA）批准的UniQure公司基因治疗药物Glybera。虽然该药在2014年正式上市后的商业化道路上并不成功，并于2017年退出市场，但其上市彻底打开了基因疗法的大门。

随后多年，多个基因疗法或相关技术产品相继涌入市场：2016年，葛兰素史克的Strimvelis在欧洲获批上市；2017年，诺华和吉利德分别在美国获批上市的CAR-T疗法Kymriah、Yescarta，以及Spark Therapeutics公司一款基于AAV载体的基因疗法药物Luxturna等等。

海外资本市场上，2020年基因治疗领域企业IPO呈现爆发态势，全年共有7家企业上市，募集资金12亿美金。在我国，除了首款基因治疗产品今又生和第二个上市的安柯瑞外，针对基因疗法领域正在进行的临床试验多达20余项，针对的适应症有A/B型血友病、β-地中海贫血、转移性非小细胞肺癌、食道癌、Leber遗传性视神经病变(LHON)、自身免疫性缺陷疾病以及各种实体瘤。

与基因治疗临床试验火热开展相同的是，2020年国内基因治疗领域投资热度也非常高，据不完全统计，国内去年已有多家基因治疗领域相关企业完成了融资，其中有不少企业完成了2轮或2轮以上的融资。

6  CXO/医药外包组织打造优势、规模化发展

进入21世纪的第三个十年，CXO/医药外包组织已经贯穿到药品生命周期的全流程，作为医药产业的重要部门，医药外包行业的景气度与医药产业的发展密切相关。

过去十几年，借助医药产业的快速发展，国内医药外包行业也经历了飞速发展并涌现出药明康德、康龙化成等多家平台型头部企业，而药明生物、泰格医药、凯莱英等则在细分领域赛道深耕产业发展，进行横向业务延展。

CXO行业市场规模主要受下游研发投入和渗透率的影响，如今新药研发市场竞争日趋激烈，新药研发的投入持续增长，药企对于新药研发效率和质量要求也在不断提高，再加上鼓励创新、MAH制度等政策利好，长期来看未来CXO渗透率将持续提升，各细分赛道的头部公司在持续积累下规模和产业链上的优势不断加强，形成长期成长趋势。

2020年国内CXO领域的融资也非常火热，特别是泰格医药登陆港股公开募集逾107亿港元，行业影响力进一步提升，CRO行业进入双巨头时代。可以看到，在医疗领域投资热情较高的市场环境下，细分赛道具有明显技术优势或规模优势的企业受到投资人的认可和追捧。 

CXO行业的热度目前还在一直持续，即使2021年才刚刚过去3个月，作为CDMO领域的知名企业，澳斯康在去年连续完成2轮融资的前提下，已在今年3月初完成了新一轮近5亿元的C轮融资，显示投资者依然看好细分赛道头部企业的成长前景。

02 2021年投资热点预测

2020年，细胞疗法、基因疗法的风投融资达到了新高度，不断推动相关企业投资并购与IPO。进入2021年，还将有哪些新技术领域成为投资热点？

1  基因疗法相关技术

• 腺相关病毒（AAV）递送技术

从20世纪70年代起，基因工程技术的发明带动了基因传输、获取和编辑等与基因疗法密切相关的关键技术的开发，一些重要的基因工程技术如基因载体技术、基因克隆技术、基因编辑技术等给现代基因疗法技术带来了深刻的影响。

目前，基因疗法领域最热门的技术可以说是腺相关病毒AAV载体递送技术、CRISPR基因编辑技术、单/双碱基编辑技术以及溶瘤病毒基因改造技术等。

至今为止，全球已有三款以重组AAV为载体的基因治疗药物获批上市，另外还有AAV基因治疗药物已提交了上市申请。可以看出AAV基因疗法的潜力是巨大的。除了AAV病毒，在临床上还在应用的病毒载体包括有腺病毒（AdV）、慢病毒（LV）以及逆转录病毒（RV）。

•  CRISPR基因编辑技术及单/双碱基编辑技术

作为基因编辑工具，CRISPR已经成为生物医学领域的最热门技术。目前，CRISPR技术发展的相当成熟，2020年更是荣获诺贝尔化学奖，有望帮助各类遗传性基因疾病患者获得新的治疗途径。

在CRISPR技术广泛运用于基因疗法领域的同时，诸如基于CRISPR-Cas13家族的RNA编辑等技术，可对RNA进行编辑、敲除、检测、追踪及成像等，值得业界关注。

另一类值得关注的进展是单/双碱基编辑技术，由于许多基因组突变发生在单个碱基中，这对基因编辑提出了更加精确的要求，针对此，CRISPR系统的单碱基基因编辑技术应运而生。但单碱基编辑系统存在严重的脱靶效应，同时会诱导大量基因突变，另外还存在着编辑窗口单一、编辑转化效率不高等缺点，故而一种能够搜索和替换（碱基）的基因编辑器先导编辑器(Prime Editor, PE)被开发出来，可在不依赖DSB和供体DNA的条件下便可有效实现所有12种碱基转换并有效实现多碱基的精准插入。

• 溶瘤病毒基因改造技术

溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一类能选择性感染和杀伤肿瘤细胞的病毒，具有特异性复制能力，并能激发机体产生抗肿瘤免疫反应。通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。

随着重组病毒基因组改造技术的逐渐成熟，溶瘤病毒疗法技术已广泛运用于实践。近几年，溶瘤病毒基因改造技术重新回归到大家的视野中，成为国内外基因疗法研发领域的星星之火，值得期待。

2  RNA 疗法

RNA 疗法，指以 RNA 为基础的药物或疫苗，主要分为寡核苷酸、mRNA和RNA相关小分子三种不同的类别。2020年，基于mRNA 技术新冠疫苗的快速、高效开发和获批应用，为RNA疗法吸引了更多的关注。

目前RNA疗法的头部企业大部分为中小型生物科技公司，大型跨国药企主要通过与少数几家头部RNA生物技术企业深度合作参与其中。根据2020年Nature Reviews Drug Discovery上综述文章RNA therapeutics on the rise的报道，共有包含mRNA疫苗在内的四百多个RNA靶向药物开发项目处于临床研究的各个阶段，可以预见未来将有多个RNA疗法获批上市。

而与全球管线相比，本土企业在RNA领域跟进较慢，以小型生物技术公司和CRO公司为主，大型药企布局较少。且现有项目主要布局siRNA和mRNA技术领域，阶段较为早期，竞争尚不激烈。建议投资者关注在核酸水平修饰、递送系统等方面拥有创新技术，以及在不同疾病领域拥有管线布局的创新生物医药企业。

3  细胞免疫治疗

FDA在2017年先后批准了诺华的Kymriah（淋巴瘤）与吉利德的Yescarta（白血病）这两个CAR-T细胞免疫疗法的上市，使得过去几年大量的企业在资本的加持下涌入免疫细胞治疗赛道。尤其是血液肿瘤这个本就不大的赛道上，挤入了几十家企业，这种竞争局面和PD-1/PD-L1领域非常类似。

CAR-T以及在血液瘤领域能够证明自己具有商业化能力（研发报证、规模化生产、销售体系）的公司才具备投资价值，而对于其他处在商业化前期阶段的企业，必须要有过硬产品（更确切的疗效、更好的安全性、更低的成本）来证明自己。

相对来讲，像TILs、U-CART、CAR-NK、TCR-T等处在发展中的技术或可针对实体瘤的CAR-T疗法，可能具有更多投资机会。但这类技术面临着同样的问题，就是还没有成功上市的产品作参考案例，这对于投资者来讲是巨大的挑战。

• TILs免疫疗法

TILs疗法的免疫细胞来源于浸润肿瘤组织，通常要确定患者体内的特定突变，利用突变信息找到能够有效瞄准这些突变进行打击的T细胞，然后提取T细胞。这些T细胞可精准识别癌细胞，经体外培养扩增等一系列操作后，重新输入患者体内，发挥抗肿瘤作用。TILs免疫疗法目前还只处于临床试验阶段。

作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TILs疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性：如从浸润肿瘤组织中分离出特异性T细胞的操作难度大，尚无统一规范，以及T细胞会被肿瘤微环境抑制等。

• 通用型CART（U-CART）疗法

通用型CART作为一种新一代免疫治疗产品，具有可工业化生产、质量稳定、成本低、适用更多病人、周期短等无可比拟的优势。

但一直以来，FDA对进入临床研究的同种异体疗法的安全性问题都保持高度警惕。尤其过去几年，曾发生多次U-CART相关临床研究被叫停的事件。这主要是因为异体型T细胞上的抗原受体TCR可能会识别接受者体内的异体抗原，从而引发移植物抗宿主病（GVHD）。

此外，异体T细胞上的HLA表达也会迅速地引起宿主免疫细胞排斥反应。而如何最大限度减少或者避免安全性问题的出现是这类技术成功的关键。

• CAR-NK疗法

自然杀伤细胞（NK）是一组独特的抗肿瘤效应细胞，具有不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，如更安全、更小的机体毒性，对同种异体NK细胞的良好耐受性，除了通过单链抗体识别肿瘤表面抗原来抑制癌细胞外，NK细胞还可以通过多种受体识别各种配体来抑制癌细胞。同时NK细胞的来源丰富，在适当的培养条件下容易扩大，以进行广泛的临床应用。

目前，有几种针对血液恶性肿瘤以及实体恶性肿瘤治疗的CAR-NK细胞临床试验正在进行中。

• TCR-T疗法

TCR-T是给T细胞转入一个人工T细胞受体（TCR）基因，这个人工TCR是某种能识别患者肿瘤的TCR序列，从而代替天然TCR行使识别靶细胞的功能。TCR-T可以靶向任何一种“非己”的蛋白，有着更广泛的适用人群，其机制也更接近T细胞的天然机制（依赖TCR），毒副作用相对较低。

4  小分子靶向药物技术PROTAC

 靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）不同于传统的小分子抑制剂，采用事件驱动（event-driven）的药理学作用模式，即靶蛋白降解，而非传统的小分子占据驱动模式（occupancy-driven），即通过结合使靶蛋白失活。

迄今为止，KRAS、BRD4、RIPK2、ERRα、BRD9、TBK1、Sirt2、CDK9、p38α、Pirin、c-Met、EGFR、FAK、FLT3等蛋白已先后被报道可利用PROTAC技术进行降解。

目前PROTAC领域内Arvinas是进展最快的公司，用于治疗前列腺癌的雄激素受体（AR）降解剂ARV-110已进入临床1期，后续还有针对雌激素受体ER和针对τ蛋白的降解剂。Kymera公司靶向IRAK4的蛋白降解剂预计在2021年开展临床试验。行业内其他玩家包括C4 therapeutics、Captor therapeutics、Nutrix、Cellida、Vividion、Cullgen等。

PROTAC整体尚处于研发早期阶段，还有诸多难点亟待攻克，例如分子量大、三联复合物成药性差、E3泛素连接酶数量有限、脱靶毒性等。目前PROTAC领域的探索仍以验证较多的靶点为主，如AR、KRAS等，未来能够降解以往“不可成药”靶点的产品才会更有希望成为下一个重磅药物。

5  精准导向的“生物导弹”ADC

ADC药物是一类由抗体、Linker和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂，其中抗体部分与肿瘤细胞表面的抗原结合后，ADC被肿瘤细胞内吞并在溶酶体中分解，释放出活性毒素，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死肿瘤细胞的作用。

ADC兼具抗体的特异性以及小分子的杀伤力，和传统的抗体相比，ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素从而理论上疗效更高，相比化疗全身性副作用小、拥有更大的治疗窗口。

目前全球共有10款ADC获批上市，其中anti-CD30的Adcetris和anti-HER2的Kadcyla和已在中国获批，2020年Adcetris 全球销售收入达10.6亿美元，Kadcyla销售收入17.45亿瑞士法郎。目前，根据公开数据的检索，全球共有119款ADC产品处于临床阶段，主要靶点为HER2、EGFR、TROP-2、PSMA和CD19。

在ADC药物的研发过程中，三个部件的选择都至关重要。靶点的选择和抗体的质量决定了ADC对肿瘤细胞的亲和力，Linker的类型决定了药物的稳定性，毒素的选择决定了药物的杀伤力和副作用。ADC到目前已发展了第三代。

第一代药物以Mylotarg为代表，Mylotarg因选择不稳定的腙键作为Linker导致药物在血清中过多解离产生脱靶效应且有效性减弱。

第二代的Adcetris和Kadcyla对抗体、Linker和毒素部分都进行了优化，例如Kadcyla曾头对头打败过曲妥珠单抗，但第二代ADC仍是化学方式偶联，抗体偶联比（DAR）均一性差，影响药代动力学且容易产生毒副作用。

第三代ADC得益于定点偶联技术的发展，包括Thiomab技术、ThioBridge技术、引入非天然氨基酸法和酶催化法等，使得ADC拥有均质单一性在体内更加稳定，用药窗口得以提升。

目前新的偶联技术已为ADC打开了更广阔的空间，同时新型的毒素如PBD、SN-38 等也被逐渐用于药物研发，ADC赛道已渐入佳境。未来使用不同靶向蛋白或有效杀伤药物的广义ADC也值得期待。

6  肠道菌群相关微生态药物

肠道微生物是近年来的研究热点，但过去十年都未曾给出确定性的结果。

2020年三项微生态药物临床试验的成功再次激发了人们对于调节肠道微生物治疗疾病的关注。

Finch Therapeutics在6月份公布的II期试验数据表明其产品能够带来统计学意义上显著的临床获益：在206例患者临床二期试验（PRISM3）中，接受CP101单次给药的复发性CDI患者中74.5%在第8周达到了持续的临床治愈，与对照组患者的61.5%相比，改善具有统计学意义(p<0.05）。Seres Therapeutics公司在去年8月报告称其SER-109（粪便细菌纯化制剂）在III期临床试验中达到了主要临床终点。与安慰剂相比，SER-109 治疗能够使艰难梭菌相关性肠炎的发生率下降超过30%，Seres Therapeutics将会以此为基础提交BLA申请。

上述临床研究成功推动了资本市场的热情，Finch Therapeutics也在公布II期实验数据后的第3个月宣布完成了高达9000万美金的D轮融资。而在Seres公司公布其临床试验结果的当天，公司股价飙升了389.22%。

除了利用肠道微生物治疗复发性艰难杆菌感染、溃疡性结肠炎、炎症性肠病等病症外，还有很多适应症处于早期临床阶段，如哮喘、类风湿性关节炎、神经退行性疾病、NASH等。此外，研究发现部分微生物的作用是诱发而非稳定免疫反应，这一特点可能有助于增强免疫肿瘤学（IO）药物的疗效。为此百时美施贵宝（BMS）投资了微生物企业Vedanta并开展微生物-药物（Opdivo）组合的I期试验。默沙东也与4D Pharma和Evelo Biosciences合作，评估选定的微生物物种是否可以加强其药物可瑞达（Keytruda）的效果。

特别是肠道菌群背后是一个庞大的菌群库且充满各种潜在的药效机制，一旦在此领域有产品获批上市，就意味着一个巨大的市场即将开启。