许多年以后，面对金发碧眼、高鼻梁的医生患者，新兴创新药企的海外办打工人们或许会回想起2017年中国成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）正式会员的那个遥远的下午。
据不完全统计，2017年之后中美双报的临床获批数量较2017年前翻了近10倍。且最近两三年已有数家本土药企开始尝试国际多中心临床研究。前有泽布替尼接连拿下美国、阿联酋和加拿大的上市许可，后有信迪利单抗向FDA提交的NSCLC一线治疗的新药上市申请（BLA）正式受理，乃至中国正式成为世界卫生组织国际癌症研究机构（WHO/IARC）成员国，中国自主开发创新药的“大航海时代”序幕正在徐徐开启。如果将新药临床试验比喻成一艘满载受试者（乘客）驶向希望彼岸的大船，PI（船长）、申办方（总经理）、监管机构（指南针）、研究医生（副手）、生物统计师（设计师）、CRO（水手）们各司其职。那么，谁来担任“主帆手”，洞察研发“风向”，让中国研究者和创新药的影响力真正走向大洋彼岸？在漆黑冰冷的海面上极速航行时，又是谁来担任“瞭望员”，发现平静海面下的礁石和冰山？医药魔方Med有幸专访了从医几十载、一直在“冲浪”，屹立国内乃至国际胸部肿瘤学术科研“潮头”的广东省肺癌研究所吴一龙教授，请他分享抗肿瘤新药临床研发浪潮下的“航行日记”。弄潮搏浪的担当：高影响因子≠高影响力，
客观评价是学术“试金石”
《Journal of Clinical Oncology》（临床肿瘤学杂志，JCO）是美国临床肿瘤协会（ASCO）的官方杂志，影响因子高达32.965。3月18日，JCO在线公布了2018年间发表在该杂志上引用率最高的50篇文献。其中，共有4项中国学者参与的研究成果入选榜单，广东省肺癌研究所吴一龙教授团队入选3项，可谓独占鳌头。而这，仅仅是广东省肺癌研究所2018年以来发表IF≥20论文的惊鸿一瞥。近年，无论是全球学者库2020年8月发布的“全国肺癌专家学术影响力100强名单”，科睿唯安（Clarivate）基于web of science引用数据发布的2020年“高被引科学家”名单，爱思唯尔（Elsevier）发布的2020年“中国高被引学者榜单”，吴一龙教授在国内肺癌专家学术影响力名单中均排名第1位。面对这样的荣誉，他告诉记者：“这只是我工作的一部分，并没有很特别的地方。”医药魔方：JCO是肿瘤学最TOP的杂志之一，您作为第一或通讯作者主导的两项研究2018年以来引用量高达260次和177次。这一亮眼表现，是在意料之中吗？吴一龙：JCO这次发布的高被引榜单，从个人的角度来讲，并没有觉得有什么特别的地方。相比一两篇文章，最近几年学术界更关注的问题在于，研究者在整个从医生涯中发表的文献，在全球范围内的实际影响力。当然，一个人的学术影响力，也是由一篇一篇的文章积累而成的。JCO是国际肿瘤领域第一梯队的重要杂志，上面发表的许多文章都深刻地改变了临床实践，可以说是从侧面反映了肿瘤学科的进展。刚刚提到的两项入选研究也是如此，实实在在影响了临床实践，目前已经写入包括NCCN、ESMO、CSCO在内的各大指南。在学术界来看，一般发表杂志的影响因子越高，学术影响力越大，但两者又不能决然画等号。高影响因子是杂志本身的荣誉，但单篇文章引用量的高低谁也无法左右，这一客观评价指标相比人为评判显然是一个非常巨大的进步。需要强调的是，国际上评判一个教授或PI的时候，不仅要求作为第一作者或通讯作者的文章数量，同样重视必须有参与的研究。换句话说，永远排“老大”是不可能的，许多工作需要大家团结协作，提倡集体贡献对于学术圈发展才是有利的。
发现新大陆的眼光：实实在在的“参与”，
开天辟地的“创新”
细心的读者不难发现，此次吴一龙团队入选JCO榜单的两项研究，均是由外资大药企支持，境外新药在国内申报上市的关键临床试验（达可替尼/辉瑞；奥希替尼/AZ），可谓是外企申办方和中国专家的双赢。时过境迁，国内制药企业正以前所未有的速度发展迭代，药物研发的创新内涵也从me too 、fast follow向me better/best、first in class层层推进。然而，中国研究者主导的临床研究在创新性、试验设计规范、质量控制等方面仍与世界巨头之间存在较大差距。内资药企发起完成的临床研究，未来有没机会被进入高被引榜单？从研究者和申办方合作的角度来看，如何借助国内创新药的发展势头，让更多中国专家的影响力真正走出国门？近年来霸占学术头条的“中国好声音”、“亮相国际舞台”，从愿景转化为现实，还有几道坎？医药魔方：若想参与全球的创新药开发竞争，新时代的临床科研对研究者们提出了更高层次的要求。您作为多项国际多中心临床试验的全球leading PI，有哪些宝贵经验可以与读者分享？吴一龙：在一项国际多中心临床试验担任全球leading PI，意味着你在其中的贡献是最主要的。这个PI不是说人家做了一个工作，然后让你来挂名，不是这样的，而是从最开始的临床试验设计就要参与其中。比如二代EGFR-TKI达可替尼，当年由于毒性较大、疗效没有显著优势，美国辉瑞总部原本打算放弃。但从研究者的角度而言，达可替尼相比一代或三代TKI对EGFR的抑制更加广谱，如果在临床提早应用，抑制住可能产生耐药的通路，疗效潜力十分可佳。基于这样的合理性假设，才开展了一线头对头对比吉非替尼的ARCHER 1050研究。包括为什么ARCHER 1050研究入组排除脑转移患者，现在争议也非常大。当初的考量是，由于对照组是一代TKI，而一代TKI已经证实对脑转移的疗效不佳。如果入组脑转移患者随机分配至对照组，从伦理上是站不住脚的。这也涉及一个原则性的问题：不能为了实现研究目标，不分青红皂白损害受试者的利益。
（吴一龙朋友圈，经授权引用）
后来这个问题是如何解决的呢？研究数据显示，因脑转移导致的治疗失败，达可替尼组仅有1例，远少于吉非替尼对照组的11例。这也间接反映了达可替尼抑制脑转移的作用，与前期动物实验结论一致。如果没有深度参与临床试验设计，就完全不会考虑到上面提出的问题；也正是因为有了这些工作的贡献，最后文章发表才会以你为主；如果只是贡献几个入组病例，是永远当不了第一作者乃至通讯作者的。至于奥希替尼AURA3研究也是同样的道理。AURA3最初设计的主要终点是OS，且没有考虑后线交叉治疗的问题。入组几个病人之后，我们就发现不对，没有交叉设计的情况下观察OS，从伦理学上是不允许的。所以后来经过多方协商，把主要终点修改为PFS，并允许后线交叉治疗。总而言之，一个人会成为国际多中心研究的leading PI，并不是偶然的。不是说你在哪个中心，你的名声多大，而是要看背后是否付出了大量艰辛的工作。国内研究者要想往leading PI这个方向努力的话，首先要多参与，逐渐深度参与，而且必须要是创新性的研究，然后再来谈影响力的事情。医药魔方：您在2012年主编出版的《肺部肿瘤循证医学》一书中提到，肺癌临床研究的国际化视野充满现实困难，又有很大的发展潜力。转眼十年时间，如白驹过隙，在您看来，国内创新药的国际影响力从愿景转化为现实，还有几道坎？吴一龙：第一道坎，盲目跟风的fast-follow，原创性大打折扣。今天为止，国内肺癌临床试验看似热闹，但几乎所有药品都是follow国外成熟的靶点，只不过是fast-follow还是slow-follow的区别，归根到底还是follow。举个例子，现在国内在研的PD-1/L1单抗数量众多，已经上市8款，申请上市6款，还有14款处于3期临床阶段，更别提临床前、申报临床、1期临床的后来者。药品本身靶点follow不说，连临床试验设计都是follow的，这样的文章想要发表在高分的杂志上，非常困难。
中国靶向PD-1/L1药物研发阶段分布（来源：NextPharma数据库）
所以说，内资药企要想跨出“国际化影响力”的这一大步，需要探寻真正原创性的新靶点、新作用机制。如果仍然按照目前的趋势follow下去，这个距离会拉的越来越远。第二道坎，临床试验开展地区局限于国内多中心，而非国际范围开展。国际学术圈同行评议是非常公平的，永远看重的是研究设计的原创性，看重的是新药获益能否推广到国际范围。如果不能满足以上两个条件，只能发表在第二梯队的杂志上，引用量自然而然就会降一个档次。据我所知，过去20年间，国内自主研发唯一一个发表在TOP杂志《Lancet oncology》的肺癌创新药产品就是贝达药业的埃克替尼。为什么？因为当时没有三代TKI，埃克替尼作为唯一的国产一代TKI，引用率和影响力相对就比较可观。第三道坎，申办方与研究者缺乏沟通，对治疗模式的创新性不够重视。所谓创新，并不等同于first-in-class（FIC）；如果药物在某个领域的应用是超前的，或者说治疗模式是超前的，同样值得深入挖掘。比如说奥希替尼前期已经开展了大量研究，ADAURA研究还可以发表在NEJM这样的顶级期刊，就是因为我们将其用至辅助治疗，这是一个全新的领域。医药魔方：治疗模式的创新，更多来源于研究者发起研究，这与药企着重发力在注册临床试验的现状，似乎有所差异？吴一龙：没错。与注册临床试验为了适应证上市不同，研究者发起研究（IIT）旨在解决临床上有普遍意义的科学问题。中国胸部肿瘤临床研究组（CTONG）发起的绝大多数都是IIT，比如首次在脑转移患者中将一代EGFR-TKI和全脑放疗进行头对头对比，以及CTONG-1103/1104的辅助治疗、新辅助治疗，这几项研究最后都获得成功，发表在第一梯队的杂志上。这也提示我们，IIT的创新性，同样是迈向国际影响力的关键因素。与此同时，IIT需要克服的困难也会更多，一方面是资金的缺乏，另一方面需要建立强大的质量控制团队。但不管怎样，个人觉得中国研究者应该瞄准的是这一块：解决患者实际需求和临床问题。具体在选择临床问题的时候，就非常考验研究者自身的眼界、视野、以及对问题的把握度了。冰山之下的危机：“监管机构-伦理委员会-
申办方-研究者”系统的漏洞
如前文所述，国内创新药研发整体上同质化比较严重，优质的first in class项目还是极少数。这不仅限制了中国研究者走向国际影响力的步伐，从临床研究的角度来看，同质化的项目也是在消耗本就匮乏的临床试验资源。以三代EGFR-TKI为例，继奥希替尼（AZ）上市之后，阿美替尼（豪森）和伏美替尼（艾力斯）相继获批，在国内已有3款三代TKI药物的基础上，贝福替尼、瑞泽替尼等“后浪”们申请附条件上市的步伐却毫不停歇。靶向EGFR T790M药物研发阶段分布（来源：NextPharma数据库）综合考虑纳入医保后的月治疗费用，不禁令人疑惑，“后来者”的价值何在？除了肉眼可见的价格战，是否为患者提供了切实的临床价值？吴一龙认为，这是一个亟需解决的问题，同时也凸显了部分内资药企与研究者之间，包括研究者与研究者之间的分歧。医药魔方：不管是从满足临床需求的新药研发角度，还是从提升中国专家影响力的角度，您如何看待这种项目同质化的现象？吴一龙：这是一个非常好的问题。其实完全不应该出现这样的状况。国际上针对这类问题已经有了成熟的解决方案：雷同的新药临床试验方案，FDA最多批准3~4家，允许与传统的对照组进行比较，到第5家就要“叫停”或是与新建立的治疗标准比较才行。当然，成熟的药企也会考虑红海赛道的市场前景而理性决策是否继续开发。然而在中国，某个新药上市之后，追随者们往往如雨后春笋一般，扎推抢时机甚至不惜采取残酷的价格战来达到集体死亡。如果有类似的政策作为伦理委员会审评的标准，也就不会出现“蓝海变红海”的现象。一方面，市场上有太多同质化的产品竞争，老百姓真的获益吗？当价格降低到业务亏本的时候，这是好还是不好？当然，能否保障药品质量，就是另外的话题了。另一方面，如果已经写入指南作为标准治疗，比如PD-1联合化疗作为晚期NSCLC一线标准方案，这个时候依然选择单纯化疗作为对照组，是不符合伦理的做法。除了药企自身的临床试验伦理规范，这其实还涉及研究者眼光的问题。今年2月，约翰·霍普金斯大学医学院和公共卫生学院发表在BMJ的一项横断面研究引发广泛讨论——中国大量他汀临床试验浪费资源，伦理委员会缺位，涉嫌学术造假。太阳底下没有新鲜事，这与晚期NSCLC一线PD-1联合化疗对比单药化疗的临床试验现状何其相似。老实讲，从伦理角度原则上是不允许的，可能唯一的好处在于完成试验后申请上市，距离真正的创新更是十万八千里了。医药魔方：我们注意到，去年11月CDE正式发布了药品附条件批准上市技术指导原则（试行）。现在很多fast-follow新药走的就是附条件上市的道路，您怎么看？吴一龙：首先需要强调的是，附条件批准上市对于加速临床急需药品上市是非常必要的，但是仅适用于未在中国境内上市销售的中药、化学药品和生物制品。而且附条件上市意味着，上市后必须补充开展大样本量的确证性试验。实际上，正是由于近年来精准治疗的快速发展，才促成了附条件批准的可能。精准治疗有非常明确的靶点，一旦选定目标人群，有效率高、副作用低，远远优于传统治疗方案。然而硬币总是双面的，有了加速上市的通道，也就有了“钻空子”的空间，其实这样的想法都是不太对的。就在一个月前，FDA召开为期三天的肿瘤药物专家咨询委员会，专门讨论部分PD-1/PD-L1药物以“加速批准“方式上市但是在确证性临床试验中失败的适应证。来自MSD、BMS、罗氏的K药、O药、T药的六个加速获批适应证，两项遭遇撤销。丧钟为谁而鸣？这同样是给国内药企提出一个警告的信号，并非附条件上市就可以一劳永逸。结语：投资者驱动非长久之道，
申办方-研究者协作之路漫漫
提及中国肿瘤药物研发创新，有人看到繁花似锦，也有人看到满目疮痍；有人看到波涛汹涌，也有人看到暗礁四伏；有人人云亦云，也有人振臂高呼。归根到底，只有真正的“创新”才能解决问题，披荆斩棘数十载的“老船长”吴一龙向国内药企提出了三点忠告：“第一，不要盲目跟风。这么多玩家都在热门赛道上冲刺，是否应该停下来仔细想一想，是不是应该往前冲？第二，警惕投资者驱动。以临床实际需求驱动创新，才是可持续发展的多方共赢。现在很多小型药企融资后，马上就发布新闻大肆宣扬，好像早期临床进展就已经成功在望。医学报道有别于一般的大众新闻，言过其实的宣传有百害而无一利——不能看到一只蚊子，却说发现一头大象。第三，申办方和研究者之间的沟通仍需加强。限于实际经验和眼界，临床PI也无法考虑的面面俱到。科学性问题的探讨不要唯唯诺诺，药企真正优秀的首席医学官（CMO），必须要有能力跟PI争吵。”最后，请允许笔者以房龙的《宽容》序言作为结语：这样的事情发生在过去，也发生在现在，不过将来（我们希望）这样的事不再发生。
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