免疫代谢（immunometabolism）涉及糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径和氨基酸代谢等细胞内代谢通路网络，在调节免疫细胞反应中起着至关重要的作用。特别是，氨基酸，如色氨酸(Trp)、精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸的代谢可以影响肿瘤的进展和免疫细胞的增殖和分化。因此，通过调控与这些氨基酸代谢相关的酶，科学家们一直在尝试开发免疫代谢癌症疗法。不过，靶向这类酶的传统小分子抑制剂因为耐药性的存在，通常无法产生持久的响应，此外，一些不可成药的酶无法被传统的小分子抑制剂靶向，因此，急切需要探索干预氨基酸代谢的替代方法。

PROTAC全称为Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合体，是一种不同传统小分子抑制剂的新药物类型，由3部分组成：靶蛋白binder、linker以及E3泛素连接酶binder，通过泛素-蛋白酶体系统介导靶蛋白的降解，提供了另一种调节蛋白稳态的方法。具体来说，PROTAC分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会识别和降解被标记的靶蛋白。基于这种作用机制，基于PROTAC技术研发的药物也被称为蛋白降解剂。

PROTAC技术最大的优势之一是能够使靶点从“无成药性”变成“有成药性”。传统的小分子抑制剂需要与目标蛋白有很强的结合，通常是与活性位点结合，然而，据估计，人类细胞中80%的蛋白缺乏这样的位点。由于PROTAC只需要与目标蛋白弱结合就可以特异性地“标记”它，因此，目前蛋白质组中~80%不可成药的蛋白可能都能够用PROTAC技术来解决。

克服传统小分子抑制剂的耐药性是PROTAC技术的另一潜在优势。以AR靶点为例，大多数接受AR抑制剂恩扎卢胺治疗的患者会因为癌细胞产生AR突变等情况产生耐药性。而靶向AR的PROTAC可能能够催化多种突变蛋白的降解，从而在一定程度上克服或减少耐药性的产生。

到目前为止，PROTAC已被用于靶向多种蛋白，被研究较多的靶点包括AR、BTK、BRD2-4、CDK4/6等。然而，用PROTAC来靶向免疫代谢相关蛋白的研究并不多。

SPNpro的结构（来源：Nature Communications）

SPNpro介导IDO降解的示意图 | SPNpro通过两个过程介导激活的光免疫代谢疗法（activatable photo-immunometabolic therapy）：(i)通过近红外光照射，产生一系列癌症免疫反应，如免疫原性细胞死亡(ICD)、肿瘤相关抗原释放、DC成熟和效应T (Teff)细胞激活；(ii)SPNpro介导了免疫代谢干预过程，包括CatB特异性激活IPP、IDO和VHL靶向、蛋白酶体募集、IDO降解、色氨酸上调和Kyn消耗以及Teff细胞激活。（来源：Nature Communications）