心血管新药研发为何停滞不前？企业早期临床开发应该如何考虑？--2020年最新的医疗器械资讯信息查询_医疗器械资讯

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心血管新药研发为何停滞不前？企业早期临床开发应该如何考虑？

时间：2021-05-31 14:35 │ 来源： E药经理人 │ 阅读：1312

在肿瘤药物、免疫类药物“扎堆”研发的今天，同为国内最常见疾病之一的心血管疾病，其创新药临床研发数量与临床需求始终不匹配，创新药获批今年也陷入瓶颈。

心血管新药研发为何迟迟不前？开发所面临的挑战是什么？企业研发可以抓住怎样的机遇？

01 心血管创新药开发并非易事

心血管疾病始终是国人最常见的疾病之一，《中国心血管健康与疾病报告2019》显示，心血管疾病死亡率居首位，每5例死亡中两例死于心血管疾病。中国心血管病患病率处于持续上升阶段。据数据测算，心血管病现患人数3.3亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，肺源性心脏病500万，心力衰竭890万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，下肢动脉疾病4530万，高血压2.45亿。

心血管治疗药物也颇多，药渡网数据显示，2011年～2021年，近十年来全球获批上市的心血管治疗药物每年约50个（不全是创新药），数量趋势稳定。

但事实上，国内心血管疾病临床需求依旧急切。药渡网数据显示，2020年，在中国进行的早期心血管疾病领域I期临床试验为193例，美国1977例，日本69例，全球一共3526例，中国占比5.47%。但看肿瘤领域数据，国内进行的I期临床试验为1161例，全球18995例，中国占比6.11%。

再看IND申报情况，2019年，国产化药IND申请的适应证主要集中在肿瘤、消化系统以及抗感染领域；进口化药IND申请的适应证主要集中在抗肿瘤、抗感染以及神经系统领域。

可见，心血管疾病的临床亟需与制药企业在这一领域的创新研发并不十分匹配。

当然，心血管领域的创新药开发在成本、难度、试验注册要求以及挑战现有药物疗效方面存在诸多难题，药审中心相关人员曾透露，心血管领域开发创新药难以通过替代终点证明临床获益，安全性要求也很高，难以获得优先审查、加速审评等资格，使得临床试验需要更长的时间和更大的患者人群。而在患者接受程度上，对创新药的接受程度也不如肿瘤，治疗偏向保守。

此外，心血管领域创新药的临床开发也并非易事。公开资料显示，全球在所有治疗领域（包括抗感染、抗肿瘤、代谢、呼吸系统、骨科关节等）中，心血管疾病的创新药临床I、II、III期的成功率都是倒数第二位，在临床I期的开发中，成功率仅为4%，而排位第一的抗感染创新药I期临床成功率为16%。

尽管研发现状即是如此，心血管教授、北京大学第三医院药物临床试验中心主任李海燕在2021中国DIA会议上表示，现在是“心血管创新药研发的春天”。

02 心血管创新药开发如何抓住机遇？

2019年，我国发布了E17指导原则实施的正式公告，即“多区域临床试验规划和设计的一般原则”在我国正式生效，我国临床试验正式与国际接轨。有专家指出，E17实质上有一个明确的应用范围，针对新药在全球研发，在设计环节中更多针对的是以“确证性临床实验”的阶段为目标。也就是说企业通过E17指导原则申报全球多中心临床试验的过程中所考虑的问题将是全球的策略，“设计者需要在分析各区域差异之后，把全球患者作为一个整体去考虑。”因此，企业需要在临床设计时开展确证性临床，从而增强心血管创新药早期临床研发的成功率。

此外，李海燕还指出，E17指导原则的实施还为国内企业带来了向跨国药企学习的机会。E17实施后，更多的跨国药企将中国纳入到了参与早期研发的市场中，中国团队能够更深入的参与创新药的临床研究中，并学习到跨国药企的临床设计策略。“问题导向，逐步递进，质量源于设计。”李海燕坦言。

而在政策层面，李海燕介绍，医院所设立的“医学创新研究院”正在有效推动转化研究和临床研究落地，从药物的探索发现，到临床前研究、临床研究，再到评估评价、培训推广，可以分为三大研究中心——基础医学研究中心，例如省部级重点实验室、中心实验室、生物样本库以及代谢组学中心；临床医学研究中心，例如国家临床医学研究中心、临床流行病学研究中心、药物临床试验机构以及临床干细胞研究中心；创新转化中心，例如科技成果转化办公室。

在机制上，也有地方出台了相应鼓励创新药临床开发的政策。2018年，上海市委办公厅、市政府办公厅发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的实施意见》，提出32条具体举措，其中包括“将研究者发起的临床试验视为科研项目纳入科研绩效考评。”鼓励研究者参与临床试验研究。

2019年10月，北京市卫生健康委员会北京市科学技术委员会等部门联合印发了《北京市关于加强研究型病房建设的意见》通知，并要求遵照执行。根据意见，北京市政府在全市范围内启动了“研究型病房”规范化建设，5个示范性研究型病房试点。李海燕指出，“这实际上非常重要的任务就是是帮助企业做创新药械研究。”

通过建设研究型医院、研究型病房以及医学创新研究院体系，在政策层面，建设“一站式创新药械临床研究平台”、创新研究一体化平台以及高效的创新药研发运行机制，从而解决企业临床开发能力不足、临床资源溢出效应不足以及创新保障机制前完善的问题。

此外，李海燕也认为模型引导的药物研发（Model-informed Drug Development, MiDD）也是加速创新药早期开发的新策略，具有安全、快捷、经济的特点。

据悉，MiDD是一种药物研发方法，利用来自临床前和临床暴露数据、生物学和统计学模型来指导药物开发和决策。其旨在整合来自不同数据源的信息，通过Modeling & Simulation产生不能或不可能通过实验获取的信息从而帮助减少不确定性和降低失败率。

从药物非临床研究一直到药品生命周期管理都可以用到MiDD。MiDD可以支持企业内部研发决策，在早期临床中优化研究设计，在晚期临床中发挥评估获益风险比，预测临床研究效果，评估影响药代动力学的内在因素和外在因素，优化药物用法用量。对于药监机构而言，MiDD还可以支持监管决策。

利用MiDD模型，李海燕及其团队在一个高尿血酸症创新药开发中进行了有效剂量的预测，通过临床前体内外研究预测了起始剂量，显著减少了无效剂量的递增。同时，李海燕团队利用该模型，还实现了“同期入组、同步设计、高效进行”。

最后，李海燕总结了国内心血管创新药早期开发需要考虑的5个可行机制——用好监管沟通、快速反应、吸引专业人才、高效运行、高效沟通。

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